第105回薬剤師国家試験
◆問238-239
62歳男性。進行性下行結腸がん手術後、テガフール・ウラシル配合剤を内服していた。その後、脾転移、腹膜播種が認められたため、FOLFIRI（ロイコボリン、5–FU、イリノテカン併用）＋セツキシマブ療法を行うことになった。化学療法実施に先立ち、以下の検査を行った。
その結果、①KRASのエクソン2（コドン12，13）の変異のホモ接合型及び②UGT1A1*28のホモ接合型であった。
◆ 問238
この患者の遺伝子検査に関する記述のうち、正しいのはどれか。２つ選べ。-
RAS遺伝子はがん抑制遺伝子である。
-
RAS遺伝子に①の変異があると、細胞増殖シグナルの不活性化が抑制される。
-
RAS遺伝子産物はアポトーシスを誘導する。
-
UGT1A1遺伝子に②の変異があると、UGT1A1遺伝子産物の量が少なくなる。
-
UGT1A1遺伝子に②の変異があると、イリノテカンが加水分解されにくくなる。
◆ 問239
◆ 問238
◆領域・タグ
◆正解・解説
正解：2、4
１ 誤
RAS遺伝子はがん遺伝子であり、細胞増殖を促進するシグナルを細胞内で伝達する役割を持つRASタンパクを作り出す遺伝子である。RAS遺伝子産物（RASタンパク）は、細胞増殖シグナルの不活性化抑制、アポトーシスを回避するなどの作用により細胞増殖を促進する。
２ 正
解説1参照
３ 誤
解説1参照
４ 正
５ 誤
UGT1A1遺伝子に②の変異があると、イリノテカンの活性代謝物であるSN-38がグルクロン酸抱合されにくくなる。
◆ 問239
◆領域・タグ
◆正解・解説
正解：1、5
●セツキシマブ
内因性EGFRリガンドのEGFRへの結合を阻害し、RAS遺伝子野生型において細胞増殖シグナルの発生を抑制し、抗悪性腫瘍効果を示す（RAS遺伝子変異型では有効性が低下する）。
＜セツキシマブがRAS遺伝子野生型に用いられる理由＞
RAS遺伝子変異を有するがん細胞は、RASタンパク質がEGFRからの刺激の有無にかかわらず細胞増殖シグナルを発生する。このことから、セツキシマブはRAS遺伝子変異のない（RAS遺伝子野生型）のがんに用いられる。
●イリノテカン
カルボキシルエステラーゼにより活性代謝物SN–38となり、トポイソメラーゼⅠを阻害し、DNA複製を停止することで抗腫瘍作用を示す。活性代謝物であるSN−38は、UGT1A1により代謝されるため、UGT1A1遺伝子に変異があると、イリノテカンの副作用（骨髄抑制など）が起こりやすくなる。
