第111回薬剤師国家試験
◆問270-271
80歳男性。2日前、39.2℃の発熱、悪寒、呼吸苦が認められたため、家族に連れられて救急外来を受診。意識は清明であったが、血圧は低下傾向（96/58mmHg）、呼吸数は増加（24回/分）しており、血液検査ではCRP18.4mg/dL及び白血球数15,200/μLであった。胸部X線では右下葉に浸潤影を認め、市中肺炎に伴う重症感染症が疑われ、即日入院となった。休日の夜間帯であり迅速な対応が求められたため、当直医は広域抗菌薬であるメロペネム水和物点滴用1回1gを1日3回、静脈内投与で開始した。入院翌日、薬剤師が持参薬を確認したところ、全般発作型てんかん治療のためバルプロ酸ナトリウム徐放錠200mgを服用中であることが発覚した。入院後も発作の症状はみられていない。
◆ 問270
入院翌日にバルプロ酸ナトリウムを服用するときに想定されるバルプロ酸の体内動態の変化として、最も適切なのはどれか。１つ選べ。-
消化管吸収の低下
-
血漿タンパク結合率の低下
-
グルクロン酸抱合体の加水分解能の低下
-
水酸化体の生成能の低下
-
グルクロン酸抱合体の尿細管再吸収の低下
◆ 問271
◆ 問270
◆領域・タグ
◆正解・解説
正解：3
この問題は、実務上極めて重要な「カルバペネム系薬剤 × バルプロ酸」の併用禁忌に関する知識を問うています。メロペネムなどの投与によってバルプロ酸の血中濃度が70〜80%も急落し、てんかん発作を誘発する恐れがあるため、そのメカニズムを正確に把握しておく必要があります。
正解：3（グルクロン酸抱合体の加水分解（β-グルクロニダーゼ活性）の低下）
これが本相互作用の主要なメカニズムです。バルプロ酸は体内でグルクロン酸抱合を受け、その抱合体は胆汁とともに腸管内へ排泄されます。通常であれば、腸管内に存在する細菌の酵素（β-グルクロニダーゼ）によって加水分解され、再び遊離型のバルプロ酸に戻って再吸収されます（これを腸肝循環と呼びます）。
しかし、メロペネムなどのカルバペネム系抗菌薬がこのβ-グルクロニダーゼの活性を阻害するため、抱合体から遊離型への再変換がスムーズに行われなくなります。その結果、バルプロ酸の再吸収が著しく低下し、血中濃度が急激に低下することになります。
誤り：1, 2, 4, 5
- 選択肢1（消化管吸収の低下）： 飲み合わせによる直接的な吸収阻害ではありません。あくまで再吸収プロセス（腸肝循環）の阻害が主因です。
- 選択肢2（血漿タンパク結合率の低下）： カルバペネム投与に伴いタンパク結合率が低下したという報告もありますが、結合率が下がると遊離型が増えるはずであり、総濃度が8割も急落する現象の主な説明としては不十分です。
- 選択肢4（水酸化体（酸化代謝物）の生成能の低下）： CYPを介した酸化代謝の変化がこの相互作用の主要なルートであるというエビデンスはありません。
- 選択肢5（グルクロン酸抱合体の腎尿細管再吸収の低下）： 腎臓での再吸収の変化ではなく、腸管内での「抱合体の加水分解不全」が血中濃度低下の引き金となります。
【試験対策のポイント：禁忌の組み合わせを絶対に忘れない】
「カルバペネム（メロペネム、イミペネム等） ＋ バルプロ酸 ＝ 併用禁忌」は、国家試験において最重要レベルの知識です。
「カルバペネム（メロペネム、イミペネム等） ＋ バルプロ酸 ＝ 併用禁忌」は、国家試験において最重要レベルの知識です。
- 現象： バルプロ酸血中濃度が短時間で激減する。
- 理由： 腸肝循環における抱合体加水分解の阻害（β-グルクロニダーゼ阻害）。
- 対策： 抗菌薬をバルプロ酸と相互作用を起こさない薬剤（TAZ/PIPCなど）へ変更する検討が必要です。
◆ 問271
◆領域・タグ
◆正解・解説
正解：4
この問題は、併用禁忌である「メロペネム」と「バルプロ酸」の組み合わせに対し、臨床現場で薬剤師がどのような解決策を提示すべきかを問うています。てんかんの治療を維持しつつ、肺炎の治療を適切に行うための「代替薬の選択」が鍵となります。
正解：4（メロペネムをタゾバクタム・ピペラシリンに変更し、バルプロ酸の治療を継続することを提案する）
これが最も適切な提案です。タゾバクタム・ピペラシリン（商品名：ゾシン®）は、バルプロ酸との間に血中濃度を低下させるような重大な相互作用がありません。また、誤嚥性肺炎や市中肺炎の起因菌を広くカバーできる十分な抗菌スペクトルを持っているため、相互作用を回避しながら安全に両方の治療を継続することができます。
誤り：1, 2, 3, 5
- 選択肢1（バルプロ酸の中止）： 長年服用している抗てんかん薬を急に中止すると、離脱症状やてんかん重積状態を引き起こす極めて高いリスクがあります。肺炎治療のためにてんかん管理を犠牲にする判断は不適切です。
- 選択肢2（バルプロ酸の増量）： カルバペネムによる相互作用は「腸肝循環の遮断」という強力なメカニズムに基づくため、少々の増量では血中濃度を維持できません。また、濃度が不安定になりやすく、毒性域に達するリスクも伴うため、解決策にはなりません。
- 選択肢3（精神科受診の勧奨）： 現時点で患者様に意識障害などの精神症状は出ていません。問題は「将来起こりうる発作」を防ぐための薬学的管理であり、精神科への丸投げは適切な対応とは言えません。
- 選択肢5（カルバマゼピンへの変更）： カルバマゼピンは主に部分発作に用いられる薬であり、全般発作が主体の患者様には適さない場合があります。また、抗てんかん薬を突然切り替えることはコントロールを乱す原因となるため、まずは相互作用の原因（抗菌薬側）を除くべきです。
【実務の視点：疑義照会の優先順位】
相互作用の問題を解決する場合、以下の優先順位で検討します。
相互作用の問題を解決する場合、以下の優先順位で検討します。
- Step 1： そのまま併用して用量調節やモニタリングで対応できるか？（※今回は禁忌のため不可）
- Step 2： 問題となっている薬を、同じ効果があり相互作用のない「代替薬」に変えられるか？
